菠萝说
大咖直播系列第四期，我们非常荣幸邀请到同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授，为大家详细解答肺癌免疫治疗的关键问题。文中会提到多个周主任正在牵头开展的临床试验，感兴趣的患者欢迎联系。特别感谢参与文字整理的两位志愿者桃子和蚂老师；完整视频可在人民好医生App上搜索回看。
免责声明：本文基于疾病教育目的，不能代替医院就诊。意见仅供大家参考，具体治疗方式请咨询自己的主治医生。
菠萝：请您介绍一下，什么是肺癌中的免疫治疗？
周教授：免疫治疗就是用体内抗肿瘤的免疫机制来杀死肿瘤，算是一种“绿色治疗”，跟化疗、靶向治疗不一样。免疫治疗是一个很大的概念，一种是细胞免疫治疗，比如DC细胞（树突状细胞）、TIL（周边肿瘤浸润性淋巴细胞）以及Car-T（嵌合抗原受体T细胞）都可以用于细胞免疫治疗。
第二类是免疫检查点抑制剂。研究发现PD-1、PD-L1和CTL-4信号传导通路在免疫逃逸中发挥了重要作用，我们就通过PD-1/PDL-1和CTL-4在免疫检查点的单克隆抗体，来阻断信号传导通路，给T细胞松绑，把它手脚放开，让它来杀死肿瘤。
菠萝：本质上就是激活患者本身的免疫系统。
周教授：对。简单解释一下免疫治疗的原理：很多肺癌患者本身身体很好，为什么会得肿瘤呢？说明癌细胞更加狡猾。淋巴细胞到肿瘤部位，想把癌细胞杀死，但是癌细胞表达的PDL-1配体跟淋巴细胞表达的PD-1受体一结合，淋巴细胞就缴械投降了，无法杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂就是打断PD-1和PD-L1的结合，活化淋巴细胞，消灭癌细胞。
菠萝：现在什么样的肺癌病人应该优先考虑或者更适用于免疫疗法？
周教授：大部分病人都可以使用免疫疗法。
对于晚期非小细胞肺癌患者，不论是腺癌还是鳞癌，如果PD-L1高表达（在癌细胞表达水平≥50%），且没有EGFR突变或者ALK融合基因，这是免疫治疗最大的受益群体。这样的晚期患者使用免疫治疗单药，疗效比化疗好很多，PFS明显延长，OS也明显改善，至少有两个临床研究相互验证这一点。这部分病人约占患者人群的15%。
第二个群体是PD-L1低表达的病人（癌细胞上表达水平1%~49%），这一类占了肺癌人群40%~50%。单用免疫治疗对这部分病人是不合适的，而“免疫+化疗”的联合治疗方法可以让他们受益，缓解率明显提高，PFS延长了， OS也明显改善；因此现在“免疫+化疗”已经成为这部分人群的标准治疗方案。而且我们建议，免疫治疗能早用就早用，放到后面用的话，疗效就会打折扣，至少下降一半以上。
对于PDL-1不表达的病人，现在有两种治疗策略。一种是贝伐单抗+化疗，另外一种是免疫+化疗。现有数据告诉我们，这两种疗法都行，但是哪种更好还不知道。
免疫治疗在小细胞肺癌治疗上也取得了很好的疗效，比如化疗+PD-L1单抗，总体生存率有改善。晚期患者经过治疗，取得较好疗效，就变成非晚期了，放化疗以后，再免疫治疗维持治疗巩固一年，病人OS明显改善，从晚期到非晚期，我们有数据证明。
我们也有了早期病人的数据。原来可能无法手术的早期病人，通过新辅助治疗，免疫单药或者免疫加化疗，大大增加了手术机会，疗效明显改善。
总的来说，免疫治疗在驱动基因阴性的病人中，不论早期、中期还是晚期，都有很好的数据。可以说，免疫治疗基本上改变了肺癌的总体治疗策略。
菠萝：对于发现肺结节的病人，或者是IA期做完手术的病人，接受免疫疗法效果如何呢？
周教授：我很肯定地回答是，不要用。
第一，目前并没有数据证明用了会让早期病人受益。怎么使用？用多长时间？一年，两年还是五年？这些问题我们都不知道。
第二，早期肺癌病人，尤其是IA期的病人，手术之后治愈率都在90%以上，真正复发的病人很少。为了不到10%的复发可能性而让所有病人都用免疫疗法，性价比是非常低的。
所以，我很肯定地告诉大家，假如是小结节，尤其是磨玻璃影或者混合磨玻璃影，也就是很早期的肺癌病人，开完刀以后不需要打PD-1/PD-L1。打了可能不会对病人有帮助，甚至可能对病人的伤害会更大。因为免疫治疗除了疗效好以外，它还有副作用，有的人副作用是相当大的。
菠萝：除非有数据证明有效，否则大家不要盲目地使用。免疫疗法不是吃保健品。
周教授：对， PD-1/PD-L1不是胸腺肽，也不是冬虫夏草。
菠萝：对于正在使用靶向药的患者，有没有可能跟免疫疗法联合呢？有没有证据表明，在靶向药耐药后，使用免疫疗法，患者能从中获益？
周教授：精准治疗模式是查到基因有改变就用靶向药物，不过现在美国有些诊所不查基因，所有病人都用“免疫+化疗”，也有一定疗效，副作用也不是很大。
但在我国，医疗资源还是比较紧张的情况下，病人既然找到靶点了，用靶向药物效果就非常好，效价比不错，从cost effective（低成本高效益）来说，无需使用免疫+化疗。
第二，从疗效来讲，驱动基因阳性的肺癌属于不抽烟的肺癌，往往这种病人的突变负荷不是很高，很多肿瘤是“冷”肿瘤，用免疫治疗效果不如化疗，免疫治疗加化疗联合治疗，可能效果比化疗好，但是价格要贵不少。所以这一类病人现阶段还是以靶向治疗为主。
靶向治疗失败，也不要选免疫单药，要用也要选择“免疫+化疗”。现在有证据表明，贝伐珠单抗加上阿特珠单抗，PD-L1单抗加化疗对ERGF和ALK阳性的病人疗效明显改善，病人存活期明显增长。
那靶向和免疫放在一起行不行？做了很多临床研究，比如泰瑞莎加Durvalumab PD-L1，病人非但没有得到疗效的改善，反而出现了非常严重的间质性肺炎，很多病人不得不停药，甚至出现死亡。EGRF突变的病人不能这么用，那ALK的病人呢？用克唑替尼加免疫行不行？也不行，一起用会加重肝脏毒性。
将来有希望能和免疫治疗一起用的靶向药物，可能就是抗血管生成药物，比如贝伐单抗+免疫，以及小分子药物阿帕替尼、安罗替尼，跟免疫治疗药物一起用，我们看到了希望，但有很多副反应。所以靶向和免疫药物一起用，管理尤为重要，必须在有经验的医生指导下应用，不能随意放在一起使用，否则会对病人造成更大伤害。
总结一下，如果病人找到了EGRF突变或者ALK基因，那一定要先用靶向药物。靶向药用完了，再想到免疫治疗加化疗。我强烈反对免疫单药治疗，这是没有疗效的。
菠萝：以前大家对免疫的应用不太清楚，最近罗氏公司的多项临床研究都证明它是有前景的。像抗血管生成药物在多种癌症的治疗中都展现了效果，但是也像您说的，情况非常复杂，一定要在有经验的医生的指导下使用，因为“1+1”可能疗效>2，毒副作用也可能>2。
周教授：对，治疗首先要考虑病人的安全，我们所有的治疗策略都要在安全性的前提下进行。安全比疗效更重要，或者跟疗效一样重要，不知道主持人同意吗？
菠萝：同意。作为制药行业从业者，我们一直都说，药物研发时安全性可能比有效性更重要。
周教授：对，安全性是我们的优先考虑。
菠萝：现在市面上有很多PD-1、PD-L1药物上市，有国产的有进口的，您怎么建议患者在这些药物中进行选择呢？
周教授：现在PD-1有K药、O药，PD-L1有Atezolizumab（阿特珠单抗）和Durvalumab这四种进口药，国产的有恒瑞的卡瑞利珠单抗，君实的PD-1，信达的PD-1，还有百济公司也在迎头赶上。每个PD-1之间能不能互通，现阶段我们还没有更多的数据证明。
对于如何选择PD-1和PD-L1，大家要看证据，比如有明确适应症的，那说明病人应用这种药物是有指征的。建议选择的时候，根据我们国内的CSCO指南、非小细胞肺癌治疗指南和免疫治疗专家的共识来选。这样选，既保护了医生，也保护了病人。如果超适应症用药，一旦出了问题，医生得不到很好的保护，将来会带来很多麻烦。
菠萝：现在在肺癌上，K药和O药是获批的，您提到的国产的四个药物其实还没有在肺癌适应症上获批。实话实说，对于老百姓来说，价格还是有差距的，那是否意味着现在国产的药物都不能选呢？
周教授：K药获批了肺癌的一线适应症，单药或者加化疗，用于鳞癌或者腺癌。O药获批的是肺癌的二线适应症，也就是说化疗失败以后用O药是可以的。阿斯利康获批的是局部晚期病人的维持治疗适应症，罗氏的Atezo（阿特珠单抗）获批的是小细胞肺癌的一线适应症。这四个药的适应症人群和疾病分期都是不一样的，我们一定要跟着指南走。
国内的厂家都在做临床研究。去年在世界肺癌大会上报告了卡瑞利珠单抗加化疗（培美曲塞/卡铂）的数据，PFS达到11.3个月，将近一年，比单做化疗的效果好了很多。它的适应症很快就要批了。信达、百济的研究都进展很快，今年至少有几个产品会批下来。
假如病人因为经济的原因选择国产的PD-1，那一定要选择有数据支持的。没有数据的产品用上去，万一是个阴性结果，那花了钱却对病人造成伤害，所以千万不能作为首选的治疗策略。
另外要提醒大家的一点，现在国内有三十几个PD-1、PD-L1产品在做临床研究，假如病人用不起药，那参加临床研究也挺好的，又为临床研究做了贡献，又减轻了经济负担。
菠萝：靶向治疗肯定会出现耐药，根据您的临床经验或者已知研究数据，免疫治疗有多高比例会出现耐药呢？
周教授：免疫加化疗的中位生存期明显改善，延长半年甚至一年，但这并不是让全球专家都如此重视免疫研究的主要原因。免疫治疗最大的好处在于让一部分人活下来。以前晚期肺癌病人用化疗，生存期也就是几个月，但是用免疫治疗，能达到16%-30%的五年生存率，这是非常令人鼓舞的。更多的病人通过免疫治疗获得生存期的延长。
免疫治疗以后还会耐药，耐药以后怎么办？现在的标准治疗是以化疗为主，我们有很多化疗方案仍然是有效的。除了化疗以外，我们也根据病人病情进展的模型、进展的方式制订不同的治疗策略，有的病人可以加抗血管生成物药，有的病人可以加放疗，有的病人加其它药物，又获得很好的疗效。所以先用免疫治疗，大家不要害怕，至少有部分病人可以拿到长期生存，即使耐药以后，也有办法继续给病人带来很好的疗效。
而且，紧接着我们会有很多新药发明出来，很多临床研究正在进行，比如双抗，新的免疫治疗靶点抑制剂等很多新的药物。免疫治疗耐药以后怎么办，我想再过两年会有策略的。
菠萝：免疫治疗有个挺有意思的现象，它不像化疗或者靶向药，有些人接受治疗后肿瘤可能一直没有完全消失，达到CR，但是他有可能在免疫治疗状态中实现长期的存活。
周教授：对，因为免疫功能动员起来了，所以实际是“带瘤生存”的状态。免疫治疗以后，剩下的病灶如果不长大，那病人可能能活很久。如果通过局部手术把它消灭了，或者再加放射治疗，这个方向的研究也比较多。
免疫治疗以后，做组织活检，会发现肿瘤细胞很少，剩下的主要是炎性反应，很多巨噬细胞、成纤维细胞、免疫细胞在里面，癌细胞都几乎找不到了。这就是免疫治疗让人向往、惊奇的地方。
菠萝：部分患者使用免疫治疗后，影像显示肿瘤增大，但并非药物失败，而是炎性反应（即：假进展）。临床上假进展的肺癌病人比例有多高？应该如何鉴别假进展？
周教授：肺癌病人使用免疫治疗发生假进展的比例约5%，这些病人免疫治疗后原发肿瘤增大或体内出现新病灶。假进展的病理机制是免疫反应引发的炎性反应，即：大量免疫细胞到达肿瘤部位来消灭肿瘤，使得影像显示肿瘤增大。这部分病人与肿瘤真实进展病人的差异在于，虽然肿瘤增大，但病人体感好转（食欲、体力、精神状态）。
假进展和真进展的鉴别，依赖医生经验和辅助检测。如果增大肿瘤穿刺后的病理显示肿瘤内多为炎性细胞，则提示假进展。有条件的可以进行ctDNA检测，若肿瘤来源DNA下降明显，也提示假进展。对于假进展的病人，一般建议继续免疫治疗，4周后复查CT，若CT显示肿瘤未增大且未出现新病灶，则可继续进行免疫治疗。
有个患者使用免疫治疗后高烧，CT显示某些肿瘤增大、某些肿瘤缩小，一段时间后，肿瘤停止增大，3个月后，肿瘤完全消退。这就是假进展的过程。肺癌病人使用免疫单药治疗，假进展的发生率约5%，但现阶段免疫+化疗的组合疗法更常见，出现假进展的比例不超过2-3%。
目前存在另外一种极端，某些医生在观察到使用免疫治疗的病人肿瘤增大后，未与病人就其身体和精神状态进行深入沟通，就得出假进展的结论。如果仅仅依赖影像来鉴别假进展，而不了解病人的身体状态，判断结果可能不准确。病人肿瘤增大后，若身体状态明显变差（乏力、疼痛等），则多为真进展。医生诊断看的是人而不只是病，因此，医生与患者的交流尤为重要。
菠萝：很多肺癌病人确诊时已为晚期，且发生了脑转移或骨转移。是否有临床研究对比免疫治疗在发生脑转移/骨转移和未发生脑转移/骨转移的肺癌患者中的疗效呢？
周教授：肺癌脑转移很常见，比例约20%，最高可达50%。目前的免疫药物（例如PD-1、PD-L1抑制剂）都是大分子，理论上，大分子无法突破血脑屏障到达脑部病灶。但是，免疫药物起效的关键不在于药物本身是否能够入脑，而在于是否能够解放T细胞，因为被免疫药物“松绑”后的T细胞可以透过血脑屏障到达脑部病灶。
已有临床数据显示，脑转移使用免疫治疗有效。最有名的例子是美国前总统卡特，他患黑色素瘤且发生了脑转移，使用K药治疗后，肿瘤完全消退，体内无法检测出癌细胞。最近耶鲁大学关于K药作为二线用药对脑转移瘤疗效的研究也显示，脑转移接受K药治疗的疗效与肺部病灶相同。脑部病灶和肺部病灶的应答率（即：肿瘤缩小的概率）基本等同，为18%左右。因此，免疫治疗对于脑转移是有效的，至少与外周病灶差异不大。
肺癌骨转移接受免疫治疗，理论上来说应该有效，因为淋巴细胞可以到达骨髓消灭骨转移灶。但是根据我的临床经验，肺癌骨转移患者接受化疗+免疫治疗，相比于仅肺部病灶的肺癌患者，疗效差一些。
菠萝：是的，目前还没有针对肺癌骨转移使用免疫治疗疗效的大规模临床研究，但是您的经验和我得到的其他反馈是一致的。
周教授：无论骨转移还是脑转移，目前看重多学科合作诊疗。有时骨转移病人使用双磷酸盐、地诺单抗，或接受局部放疗等，也可以将骨转移控制得较好。
菠萝：考虑到免疫治疗价格较高，患者应该如何平衡疗效收益和经济压力？如果患者接受免疫治疗效果很好（例如，未复发或肿瘤消退），免疫治疗应持续多长时间？
周教授：这个问题非常好，到目前为止没有一个标准答案。临床研究一般建议晚期病人接受免疫治疗的时间持续2年。如果晚期病人接受免疫治疗后效果很好，肿瘤消退达到完全缓解，免疫治疗是否一定需要持续2年，目前医学界仍有争议。有的医生认为，完全缓解后免疫治疗再持续6个月即可。
部分病人面临的情况是，接受免疫治疗几个月至1年后，因为经济原因不得不停药。对于这些病人，接受一段时间的免疫治疗相比于完全不接受免疫治疗，是能够获益的。因为如果免疫治疗后肿瘤得到缓解，缓解维持时间将很长。某些病人接受免疫治疗3-4次后肿瘤缩小，停药后，肿瘤维持不进展的时间超过1年。
一位参加我们临床研究的患者，接受2个周期的化疗+免疫治疗后，肿瘤明显缩小。第3周期治疗前，发现病人以前患有类风湿性关节炎，被迫停止治疗。该患者停药1年半，肿瘤都未增大。也就是说，免疫治疗，如果对患者有效，有效维持的时间很长，这是化疗无法比拟的。
总体而言，对于经济状况良好的晚期患者，我们建议免疫治疗持续2年；对于经济压力较大无法做满2年的晚期患者，可以视经济情况决定治疗持续时间或降低用药频率（例如，3周1次改为4周1次或5周1次）；对于达到完全缓解的患者，再持续用药6个月即可；对于局部晚期患者，用药1年即可。对于早期术后病人，用到手术结束即可，之后可采用化疗。
对于部分经济条件优渥的患者，是否有必要将免疫治疗的时间延长至3-5年，目前无临床数据支持，但是需要考虑病人的体感和相关副作用。我个人建议，晚期病人接受免疫治疗持续2年即可。
菠萝：现在的临床治疗方案确实要定制化了，根据每个人的不同需求来做综合判断。
周教授：是的，在真实世界的临床治疗，不像临床试验的研究有指南有标准，经济、交通、毒副反应等问题都要考虑，需要根据个体差异来调整，这也是医生目前不可替代的作用。
菠萝：是否可以谈一谈免疫治疗的禁忌症？
周教授：免疫治疗并不是所有人都适合，如果患者有自身免疫性疾病，例如，红斑狼疮、类风湿性关节炎等，需要告知医生并进行检查，若自身免疫性疾病处于活动状态，免疫治疗会使得自身免疫性疾病活化或加重。
患有肝炎的患者接受免疫治疗前，需与医生沟通，以便医生监测DNA拷贝数、使用抗肝炎病毒药物，从而保证治疗的安全性。这也提示医生一定要问清病人病史。
此外，某些病人视免疫治疗为“最后的救命稻草”，但实际上基础免疫功能状态较差的患者（体内没有足够的T细胞、DC细胞），不适合接受免疫治疗。这也是为什么我之前强调，经济条件允许的情况下，免疫治疗应尽量在身体状态较好的阶段就开始使用。
菠萝：接受免疫治疗，哪些副作用是患者或医生需要特别留意的？
周教授：免疫治疗的副作用是全身性的，常见副作用包括疲乏、皮疹、腹泻、内分泌紊乱、糖尿病、肾上腺皮质功能不全、肝炎、胰腺炎、肺炎、心脏毒性等。免疫治疗在中国开展时间较短，很多医生对它的不良反应认识不足。
对于医生来说，患者接受免疫治疗过程中出现任何无法用原发病解释的不良事件，一定要想到免疫治疗相关的不良反应，并及时处理，不要错过关键的治疗时机；患者在接受免疫治疗过程中，应及时、充分地与医生沟通自己的不良反应。
需要提醒的是，免疫治疗的不良反应具有“滞后性”。化疗的不良反应多在接受治疗后1-2周内出现，靶向药的不良反应多在接受治疗后的2-3周内出现，但免疫治疗的不良反应可能延迟至治疗后的3-4月、甚至1年后才出现。
菠萝：免疫治疗过程中，饮食方面是否有禁忌？是否有食物能够增强免疫治疗的疗效？
周教授：接受免疫治疗忌烟酒。饮食清淡为主，但营养需均衡合理，要保证蛋白质的摄入。无需特意吃冬虫夏草、海参等补品。西医没有“发物”的概念（鱼、鸡等无需忌口），而是更关注环境激素，黄鳝、甲鱼、泥鳅等很可能含环境激素的食物应尽量避免。
菠萝：您如何看待接受免疫治疗过程中服用中药？
周教授：患者服用中药，一定要告知医生。因为出现不良反应时，医生需排除中药影响的可能性，以免耽误治疗。病人理性选择正规的中医就诊，我是支持的，但我不希望病人盲目听信民间偏方，盲目服用中药可能造成肝损伤、白细胞下降等不良后果。
菠萝：还有哪些患者常问的临床问题，您希望补充的？
周教授：常有病人咨询是否应注射胸腺肽、服用冬虫夏草，来提升免疫治疗的疗效，目前并无证据。
以下正在进行的这些临床试验，均是由周彩存教授作为研究主要负责人：
感谢大家对本系列直播活动的关注，各位嘉宾的直播访谈文字稿陆续放送中：
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