反义寡核苷酸
第2.5代反义寡核苷酸药物是指利用cEt修饰开发的反义寡核苷酸药物，cEt修饰是Ionis目前最先进的反义技术之一，这里我们讲讲Ionis是如何构建起保护其核心cEt技术的专利壁垒的。
Ionis的第2.5代反义寡核苷酸药物byTiPLab 木桃▼基于cEt修饰开发的第2.5代反义寡核苷酸在之前讲Inotersen的文章中，我们提到Ionis的第二代MOE gapmer反义寡核苷酸 (ASO)药物，其中MOE和gapmer修饰分别是为了提高寡核苷酸药物的药代动力学和效能。
cEt ((S)-constrained ethyl)包含另一种糖基取代，形成双环核苷结构，这种取代相比于MOE gapmer ASO的效能提高了约10倍。cEt技术是Ionis目前最先进的反义技术之一，用于生产下一代ASO分子，称之为Generation 2.5。
得益于cEt更高的效力，使用cEt技术开发的药物能够作用于更广泛的组织靶标。Ionis已有的研究工作表明，第2.5代药物通常比第2代药物具有更高的效力，并且广泛分布于人体的多个组织，包括肝、肾、肺、肌肉、脂肪、肾上腺、周围神经和肿瘤组织。2.5代药物管线目前大多数都处于早期开发阶段。
其中，Danvatirsen (IONIS-STAT3-2.5Rx)是一种第2.5代反义药物，旨在减少转录激活因子3 (STAT3)的产生来治疗癌症患者。STAT3在多种癌症中过度活跃，包括脑癌、肺癌、乳腺癌，骨癌、肝癌和多发性骨髓瘤。
2018年10月，Ionis和阿斯利康danvatirsen联合durvalumab治疗复发性转移性头颈癌的1b/2期研究的新数据，结果显示联合用药的反应率是单独使用durvalumab的两倍。阿斯利康正在评估danvatirsen在多种癌症类型中的潜力。
▼涉及cEt的专利家族基于美国临时申请US60/805660和US60/762722，Ionis同时递交了US专利申请US11/627,964 (授权公告号US7399845B2)和PCT专利申请PCT/US2007/061183。
这个家族目前一共有至少有四个US专利已经获得授权，分别保护cEt单体、不同形式的cEt修饰的寡核苷酸以及cEt的制备方法。这些权利对于想在这些专利有效期内使用cEt技术的竞争对手来说，几乎是没有可以规避的余地。
US7399845B2—涉及cEt单体US7399845B2的权利要求1保护一种双环核苷，定义了如下的通式和各个取代基的范围，涵盖了cEt单体的结构，T1是H或羟基保护基团，T2是H或羟基保护基团或reactive phosphorus group。
独立权利要求16则保护了一种包含至少一个双环核苷单体的寡聚化合物。
延续案US7741457B2—涉及包含cEt的寡核苷酸延续案US7741457B2的权利要求1保护一种寡聚化合物，限定含有至少一个双环核苷单体，通式如下，与US7399845B2的主要区别是3’端和5’端的取代不同，这里T3和T4可以是一个连接双环核苷单体和寡聚核苷酸的linker或一个羟基的保护基团或H或连接的共轭基团。
此外，权利要求1还限定低聚寡核苷酸至少包含一种选自β-D-2′-脱氧核糖核苷、β-D-核糖核苷和具有修饰糖基团的核苷 (修饰的糖基团选自4’-O处被4-S，4-氨基或C-C氨基烷基取代，或桥接形成双环核酸)。
独立权利要求12限定寡聚化合物的通式为[T-L]j-[R-L]q-R-[L-T]r，其中T为双环核苷单体；L是核苷间连接基团；R为β-D-2’-脱氧核糖核苷，此外还规定了各个参数的范围和取代基的种类。
延续案US8022193B2—涉及另一类包含cEt的寡核苷酸延续案US8022193B2的权利要求1同样保护一种寡聚化合物，限定含有至少一个双环核苷单体，从通式结构上看，这里规定了取代基Z的立体构象，另外限定了低聚寡核苷酸的长度为8-40个核苷。
独立权利要求10另外保护一个寡聚化合物的通式，G-[T-L]j-[R-L]q-R-[L-T]r-E，相比于同族的US7741457B2，这个通式中多了两个取代基G和E，具体来说：T为双环核苷单体；R为β-D-2’-脱氧核糖核苷；L独立地是磷酸二酯或硫代磷酸酯核苷间连接基团；G和E分别独立地为H，羟基保护基或连接的共轭基团，另外也规定了各个参数的范围和取代基种类。
部分延续案US7569686B1—涉及cEt的制备方法US7569686B1提供了可用于制备双环核苷 (BNA)的化合物和方法，这些双环核苷可用来生产寡聚化合物。
根据其说明书的描述，本发明涉及的方法通过在制备BNA的过程中形成的下游产物的结晶来分离和纯化，从而避免了耗时的和需要色谱法的更昂贵的纯化步骤。另一个优点是本发明的化合物和方法允许从副产物化合物7中回收化合物5，从而节省了额外的原料成本。
US7569686B1的权利要求1保护的是制备双环核苷的重要前体，见通式I。另外，独立权利要求19则保护使用权利要求1的化合物制备在4’和2’环碳之间包含桥的双环核苷的方法。
▼Ionis围绕cEt的专利申请策略值得借鉴cEt双环核苷单体是构成第2.5代反义寡核苷酸的重要单体，Ionis分别对于cEt结构、其制备方法和包含cEt的不同形式寡核苷酸分子通式都分别进行了保护，全方位阻挡竞争对手使用这一技术。
一项平台技术的产生十分不易，对平台技术进行高质量的专利保护是一项高杠杆率的事情，只有这样，才能建立起稳固的壁垒，以回收在研发中投入的巨大花费。
* 以上文字仅为促进讨论与交流，不构成法律意见或咨询建议。
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